[含焦量2.0]“人民的希望”喜提耐药突变…默沙东神药要不要瑟瑟发抖?
为全新病毒突变超级加速:默沙东神药的危险性
大致内容如下:
Haseltine老师认为,FDA需要谨慎考虑批准默沙东神药最好只作为处方药使用;
这跟大伙儿设想的不一样啊……英美人民还要靠这货吊命呢~
那么是啥让Haseltine老师发表这种逆天言论?
Haseltine老师的主要论点在于——
他认为默沙东神药的抗病毒机制(致突变,或者用人话来说就是逼迫突变到走投无路最后自毁)有可能诱致新的危险变异株;
但我们已经看到了,默沙东的三期临床已经证明,神药似乎并没有产生什么变异株?
对此,Haseltine老师认为,
那是因为三期临床的时候,所有受试者都在乖乖按时按量服药,
但在真实世界,这一点显然没法保证~
然后Haseltine老师随手就甩出来一份研究。
——请品鉴:
↑ 上面这篇文献大致就是宏观统计了自行口服抗生素的病例,发现只有40%能做到严格按照医嘱服药……
(小声说,好像咱平时吃药也不太老实……
总之,鉴于这种情况,Haseltine老师提出了灵魂拷问:
如果不按时按量服药的话,
默沙东神药会不会搞出啥阴间变异株?
Haseltine老师手里干货就是多,他随手又甩出了一份研究,
——请再品鉴:
↑ 上面这篇文献说的是有人拿EIDD-1931(默沙东神药的有效成分)分别给MERS冠状病毒和小鼠肝炎病毒(MHV)做连续传代试验。
试验结果表明,如果不足量给药的话,默沙东神药既搞不死MERS冠状病毒,也搞不死MHV,
这还没完,熬过神药考验的病毒,还纷纷突变得亲妈都不认识……
并且这些突变包括了大量刺突蛋白突变(是的,MERS冠状病毒和MHV也有刺突蛋白);
最后,这些突变得亲妈都不认识的病毒,甚至复制能力也没有受到太大影响,照样(在培养基里)复制到非常高的滴度~
——比如说,请品鉴:
↑ 上图D部分和E部分,分别是两组MERS冠状病毒连续传代,其中D组不加默沙东神药,而E组则加了一定量的神药。
30代之后,D组产生了14个同义突变和13个非同义突变,而E组则产生了17个同义突变和24个非同义突变。
(所谓非同义突变,可以粗略理解为可以导致氨基酸变化,因而会带来病毒功能改变的突变;而同义突变则一般认为是不带来功能改变随机突变。非同义突变相对于同义突变的比例越高,则相当于选择压越明显)
试验结果,30代之后,E组的MERS冠状病毒喜提14个额外突变,并且还活蹦乱跳的……
这尼玛可如何是好?
就在Haseltine老师福布斯专栏文章发表一周之后,
《Science》跳出来对线了。
(神仙打架惹不起……)
——请品鉴:
简而言之,《Science》请出了牛津大佬Aris Katzourakis老师。
(Katzourakis老师的大作咱以前还品鉴过,见这里)
对于Haseltine老师的焦虑贩卖,Katzourakis老师表示:
重要的不是突变数量,而是突变给病毒带来的功能增益~
现如今新冠病毒产生突变的机会已经太多了,完全不差嗑药诱致出来的那一丢丢~
但与此同时,由于Delta及其后代的存在,变异株存活并传播的门槛,已经被大大拔高了。
默沙东神药虽然有可能没法杀死体内病毒,甚至有可能放病毒跑路,
但这种情况最坏的后果,也不过是治疗失败而已,
(反正也有50%几率失败不是吗……)
归根结底,默沙东神药强加的选择压吧,
它就不是一个适合病毒产生功能增益的选择压,
所以在默沙东神药魔爪下幸存的变异株,大概率干不赢市面上已经有的列强毒株
毕竟,之前的那些核苷类药,比如利巴韦林法匹拉韦这些,
最多也就是疗效挫和副作用大而已,
从来没有选出过什么阴间变异株~
——请品鉴:
……
不得不说,Katzourakis老师的解释非常有理有据,让人信服,
但老是有一种淡淡的不安感是怎么回事……
并且吧,Katzourakis老师并没有把话说满,
他还留了一手~
——请品鉴:
Katzourakis老师:“其他都洒洒水啦,就是需要小心免疫功能障碍和长期感染的家伙……”
好家伙,原来Katzourakis老师才是焦虑贩卖界的巨星啊!
因为,短短一周之后,乌鸦嘴灵验了……
——哦不对,换张图,是这个……请品鉴:
简而言之,岩崎老师手里有位病例,基础病是晚期白血病,正在接受化疗,所以免疫功能不全(T细胞计数低)。
这位倒霉大姐感染新冠病毒之后,连续150天没法转阴,并且持续出现高烧、嗅觉失灵以及肺部磨玻璃影等症状,然后病毒载量也居高不下。
直到第150天关头上,她磕了10天的人民的希望。
人民的希望一开始果然压低了病毒载量,但并没有如愿清除病毒……
但才几天的功夫,病毒载量迅速反弹~
——请品鉴:
↑上图阴影区间就是病例用人民的希望的十天,红色折线则是病毒载量~
这可就奇了怪了,
人民的希望虽然疗效略为拉胯,
但也不至于才几天功夫就全面崩盘啊各位~
于是敏锐的岩崎老师给病例鼻咽拭子做了全基因组测序,
结果……
——请品鉴:
NSP12:E802D如预言一般降临。
所以,各位,请回忆回忆Katzourakis老师之前留的那一手呗~
持续感染+免疫缺陷,果然是神药的命门~
现如今人民的希望已经实锤可以被免疫缺陷病例三天时间干翻,
那么新一代核苷类神药Molnupiravir还能坚挺多久?